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Latvijas Ārstu Žurnāls, 1930, No.7-8, 181-188.

Aus der Inneren Abteilung des Deutschen Krankenhauses.

(Chefarzt Dr. K. Hach.)

Anaemia perniciosa.

Dr. Eduard Jacobson.

Unter den Erkrankungen des Blutes hat die A. p. den Kliniker in besonderem Masse interessiert. Der lebhafte Wunsch, die Ätiologie der Krankheit festzustellen, sie frühzeitig zu erkennen und zu heilen fand ihren Ausdruck in der ungewöhnlich grossen Arbeit, die von den Klinikern hierauf verwandt worden ist. Die Krankheit ist bei uns in Lettland recht verbreitet.

Unter A. p. versteht man eine Krankheit von unbekannter Ätiologie, die sich durch folgende Trias von Symptomen auszeichnet: Veränderungen von Seiten des Blutes, Magen - Darmtraktus und Nervensystems. Die Krankheit schreitet fort, vorübergehende Besserung in Form von Remissionen zeigend, und endete bis zur Einführung der Lebertherapie fast immer mit dem Tode.

In verschiedenen Ländern wird sie verschieden benannt: idiopathische, essentielle, letale, Biermer’sche, Biermer-Ehrlich’sche, Addison, Addison-Hunter’sche A. und idiopathische Glossitis. Die meisten bezeichnen sie als A. p. und schliessen die A. mit bekannter Ätiologie aus.

Nach dem Kriege, in den Jahren 1918—1922, hat die A. p. in der ganzen Welt stark zugenommen, und besonders oft kommt sie im N. Europas, auf den Britischen Inseln und in N. Amerika vor, während sie in China und Brasilien ziemlich unbekannt ist. Selten kommt sie auch bei Negern vor. Es starben in den Jahren 1921—1922 auf 100.000 Einwohner in USA. ca. 5 Menschen, in Dänemark ca. 3, in Schweden ca. 3,5. Was die Verteilung auf das männliche und weibliche Geschlecht betrifft, so kommen nach amerikanischer Statistik auf 819 männliche 907 weibliche. Nach schwedischer Statistik entfallen ca. 44,7% auf das männliche und 55,3 das weibliche Geschlecht.

Wir hatten auf 35 Fälle von A. p. 11 Männer und 24 Frauen. Die A. p. betrifft grösstenteils Kranke im Alter von 45—55 Jahren, aber kommt auch in den 20. Jahren vor; bei Kindern ist sie sehr selten. Nägelierkennt nur 3 echte A. p. Fälle bei Kindern, die von Hotz beschrieben wurden. Unser jüngster Fall war 24 Jahre alt, unser ältester 61 Jahre.

Wie schon Addison bemerkte, bekommen die A. p. meistenteils kräftig gebaute Leute, während Maitland-Jones, Lavin undLadd die grosse Häufigkeit von grauen und weissen Haaren beobachtet haben. Unter unseren Pat. waren sowohl kräftige, als auch grazil gebaute Leute. Es fiel uns auf, dass keiner von unseren Pat. dunkles Haar besass.

Was die Ätiologie betrifft, so hatte schon Combe, der erste Beschreiber, seine Aufmerksamkeit auf den Darmtraktus gelenkt.Perroud erklärte die Krankheit durch die Fettdegeneration der Leber, Biermer sah die Ursache in schlechten hygienischen Verhältnissen und Diarrhöen. Mackenzie glaubte an Neurosis als ausschlaggebenden Faktor, Ehrlich betrachtete die Knochenmarksveränderungen als Ursachen der A. p.

Es ist von gewissem Interesse, dass Montgomeri in West Canada dort die A. p. stark verbreitet fand, wo das Trinkwasser stark salzig war. Gulland und Goddal hatten unter ihren Kranken eine verhältnismässig grosse Zahl von Bleiarbeitern. Wir hatten auch einen Fall von A. p. bei einem Bleiarbeiter, der nach Leberdiät, Arsen und Bluttransfusion gesund wurde und bis jetzt sich der besten Gesundheit trotz seines ständigen Umganges mit Blei erfreut.

Eine kontagiöse Verbreitung der A. p. konnte nicht festgestellt werden. Von vielen Forschern, so z. B. von Schaumann undSalzmann in Helsingfors, wurde die Bedeutung des konstitutionellen Momentes in ätiologischer Beziehung hervorgehoben, ebenso auch das familäre Auftreten, bes. in Familien, wo auch Krebsleiden vorkommen. Wenn wir alle unsere Fälle nehmen, so müssen wir uns auch durchaus der Ansicht anschliessen, dass dem konstitutionellen Moment eine ganz besonders wichtige, wenn nicht die wichtigste Rolle zukommt. Klein sah im Jahre 1891 die Krankheit bei 3 Geschwistern, Bramwell beschrieb eine Familie, in welcher 7 Pat. in Generationen A. p. hatten.

Die Mehrzahl der Krankheitsfälle kommt in den Sommermonaten vor, vom Juli bis zum September, was schon von Hunter undBartlet beschrieben wurde. Schaumann und Salzmann beschuldigten den Winter mit geringem Sonnenschein, verminderter Bewegung und Fehlen von grünem Gemüse und Früchten. Wir hatten 23 Fälle im Sommer und 12 im Winter.

Der erste Fall im Sommer wurde 1882 von Combe in Schottland beschrieben. Aber erst 1885 hat Addison in England die Krankheit als klinische Einheit aufgefasst und unter dem Namen A. p. beschrieben. Danach folgten in den Jahren 1857—1871 eine ganze Reihe von Veröffentlichungen durch Wilks, Cazenave, Heberden, Trousseau u. v. a. In Deutschland war Lebert der erste, der im Jahre 1858 in der Wien. med. Woch. die Krankheit unter dem Namen essentielle A. beschrieben hat. Sehr viel zur Kenntnis der A. p. hat Biermer, nach dem sie auch Biermer’sche A. genannt wird, beigetragen, der viele Fälle von 1867—1872 veröffentlichte. Nachdem wurde sie von vielen Forschern beschrieben, unter denen waren in Deutschland Quincke, Eichhorst,Conheim, Ehrlich; in England Mackenzie, Bramwell, der als erster As in die Therapie der A. p. einführte; in AmerikaPepper, Osler‚ Cabot. Aber erst durch Ehrlich bekam die Diagnose der A. p. eine neue Grundlage, der im Jahre 1881 die Anilinfärbung des Blutausstriches einführte und die Megalozyten und Megaloblasten im Blute der A. p. Kranken entdeckte.

Allmählich haben sich 2 Schulen ausgebildet, die eine begründet durch Conheim und Ehrlich, die die A. p. auf die Veränderungen im Knochenmark, auf Rückkehr zur embryonalen Blutbildung oder megaloblastischen Degeneration zurückführten. Die andere, begründet von Hunter, sah in der abnormen Blutzerstörung den Hauptprozess und hat die Knochenmarksveränderungen als kompensatorische Regeneration aufgefasst.

Die Einführung der Lebertherapie hat diese beiden Lehren scheinbar ins Wanken gebracht und den offenstehenden Fragenkomplex noch wesentlich kompliziert.

Die klinischen Erscheinungen.

Schon aus dem Aspekt und dem graugelben Aussehen der Pat. kann die Wahrscheinlichkeitsdiagnose der A. p. abgeleitet werden. Zu den auffälligsten Symptomen gehört auch die Glossitis, die Hunter’sche Zunge. Dieselbe ist beim Ausstrecken glatt, atrophisch, feurig rot, ödematös, wund mit Bläschen an den Rändern bedeckt, und kann berechtigterweise als „beaf-steak“ Zunge bezeichnet werden. Sie ist oft das erste Symptom der Krankheit, schmerzt nicht nur beim Essen, sondern quält viele Kranke tags und nachts.Hunter fand, dass während der Remissionen die Zunge den Kranken noch mehr Schmerzen verursacht, als im Rückfall.

Mehrere von unseren Pat. hatten schon längere Zeit, bevor es zu schwereren Erscheinungen und Diagnosenstellung kam, über Schmerzen in der Zunge beim Essen und bes. beim Genuss saurer Speisen geklagt. Aber auch bei schweren sekundären, mit Achylie komplizierten A. kommt eine Glossitis vor und kann differentiell-diagnostische Schwierigkeiten, wie wir das oftmals sahen, machen. Bei Sprue und Pellagra kommt auch eine Glossitis vor, obgleich diese Krankheiten untereinander und von der A. p. sich unterscheiden, während Fälle von Lues mit A. p. die Glossitis meist vermissen lassen (z. B. Hoppe-Seyler in 8 von 9 Fällen).

Zu den sichersten und scheinbar obligatorischen Symptomen gehört die Achylia gastrica, das vollkommene Fehlen von HCl im Magensaft, bedingt durch einen Untergang der salzsäureproduzierenden Teile der Magenschleimhaut. Sie wurde im Jahre 1886 festgestellt. Nach den Untersuchungen von Faber und Gram in Kopenhagen und noch vielen anderen kann man als feststehend betrachten, dass der Mageninhalt bei A. p. niemals frei HCl enthält. Wir hatten auch bei all unseren Pat. eine Achylie, die selbst nach Histamininjektion nicht schwand. Die Achylia gastrica geht der ganzen übrigen Symptomatologie des A. p. wahrscheinlich zeitlich voraus. So konnte Faber noch 12 Jahre vor der Entstehung der A. p., wo HCl zwischen 90—100% war, Achylie feststellen. Rily (New-York) fand sogar die Achylie 20—25 Jahre vor A. p. Kuttner, Morawitz, Hurst u. a. haben auch solche Fälle beschrieben. Bei einem von unseren Fällen wurde die Achylie von Boas 25 Jahre vor dem Auftreten der ersten Erscheinungen von A. p. festgestellt. Während der Remissionen bleibt auch die Achylie bestehen. Die Achylie bei A. p. kann entweder konstitutionell oder akquiriert sein. Selbstverständlich kommt eine Achylie auch bei den verschiedenen Abwegigkeiten des menschlichen Organismus vor, wie z. B. nach lnfektionskrankheiten — Typh. abd., Dysenterie, schwerer Malaria, Gallensteinerkrankungen, bei Lues, schweren sekundären Anämien verschiedenster Genese. Bennet und Ryle fanden bei gesunden Studenten im Alter von 20 Jahren in ca. 40% Achylie.

Weitere sehr wichtige Kriterien zur Diagnosenstellung ergibt uns die Untersuchung des Blutes. Der Hb. Gehalt ist fast immer tatsächlich in den meisten Fällen herabgesetzt, kann aber auch 100% und mehr betragen. Es ist also aus den Hb-Werten kein Schluss auf das Vorhandensein oder Fehlen der A. p. zu ziehen. Von meist ausschlaggebender Bedeutung ist der FJ., d. h. das Verhältnis von Hb zu der Erythrozytenzahl. Dieser FJ. ist fast immer über 1. Doch darf auch nach unserer Erfahrung das Vorhandensein einer A. p. auf Grund eines herabgesetzten FJ. nicht ausgeschlossen werden. Schwere Veränderungen zeigen auch die roten Blutkörperchen selbst — es besteht eine Aniso- und Poikilozytose, Polychromasie und basophile Punktierung; im peripheren Blut findet man Megalo- und Normoblasten, Jollykörperchen und Cabotringe, die Geldrollenbildung ist herabgesetzt. Die Anisozytose hängt mehr von der Vergrösserung der besonders für A. p. charakteristischen Makrozyten, als von der Verkleinerung der Mikrozyten ab. Price-Jones fand, dass die Erythrozyten des normalen Blutes einen Durchschnittsmesser von 7,2μ haben, während bei A. p. von 8,24[rl?]. NachCornell haben die Makrozyten in 89% unscharfe Ränder und ovale Form. Das hat einen grossen diagnostischen Wert, denn bei anderen A. sind die Makrozyten von rundlicher Form. Die ganz grossen Makrozyten werden Megalozyten genannt.

Die niedrigste Erythrozytenzahl hatte Quincke mit 146.000. Einer von unseren Pat. hatte noch 12 Tage vor dem Tode 386.000. Es besteht immer eine Leukopenie‚ d. h. Verarmung des Blutes an weissen Zellen, und eine relative Lymphozytose. Arneth fand die Lymphozyten sehr klein. Die Neutrophilen sind fast immer hypersegmentiert. Myelozyten und Myeloblasten kommen während der Rückfälle vor. Die Thrombozyten, die Bizozerro schen Blutplättchen, sind an Zahl vermindert, grösser und von unregelmässigerer Form als normal. Nach Allard ist der T. J. im Gegensatz zur Norm immer sehr niedrig, um 0,2 herum. In unseren Fällen war er auch immer niedrig. Es ist von grossem Interesse und auch diagnostischem Werte, dass trotz der Thrombopenie, Rumpel-Leede, die Extravasation der Blutkörperchen bei artifizieller Stauung fast immer negativ ist. Nur in 3 Fällen hatten wir grössere Blutungen am Körper. Ausgedehnte Extravasate wurden zuerst von Biermer konstatiert. Es kommen punktförmige Blutungen in der Retina, Magenschleimhaut, Darm, Harn und Gallenblase vor. Es können vorkommen Metrorrhagien, Hämatemesis und Epistaxis. Menses hören grösstenteils während der Rückfälle auf, um mit der Remission wieder einzusetzen. Die Blutmenge ist grösstenteils herabgesetzt, da aber die hierbei angewandten Methoden nicht ganz einwandfrei sind, kann man auch nicht mit Bestimmtheit diese Frage beantworten.

Über die Erythrozytenresistenz gegen hypotonische Kochsalzlösung bei A. p. sind die Ansichten geteilt. Im allgemeinen, wie auch unsere Fälle zeigen, kann sie in mässigen Grenzen nach oben und unten schwanken. Eine Beziehung zwischen Blutgruppe und A. p. konnte nicht gefunden werden.

Die Blutsenkung zeigt in Fällen von A. p. eine viel stärkere Beschleunigung, als bei anderen Krankheiten. Bemerkenswerterweise scheint die Verminderung der Erythrozytenzahl nicht der ausschlaggebende Faktor zu sein, denn Fälle mit sekundären A. mit ähnlich niedrigen Erythrozytenzahlen zeigen gegenüber der Norm nur wenig beschleunigte Werte. Eine theoretische Deutung dieses Phänomens ist bis heute nicht gelungen. Zwei Auffassungen stehen sich gegenüber, die eine sucht die Erklärung in einer veränderten elektrischen Ladung der Erythrozyten, die andere in einer veränderten chemischen Zusammensetzung des Plasmas. Das Blutserum hat eine charakteristische goldgelbe Farbe (Bilirubin). Minot fand, dass die Plasmafarbe ein genaues Zeichen der Schwere der A. ist. Wir prüften durchweg nach Linzenmeier und fanden Zeiten der absoluten Senkung von 7—20 und ein auffälliges verzögertes Sinken einzelner Erythrozyten.

Auch das Nervensystem ist bei A. p. in ca 84% der Fälle in Mitleidenschaft gezogen. Wir finden am häufigsten Parästhesien und Anästhesien in den Extremitäten, Akro- und Proximoataxie, positiven Romberg, trophische Störungen in den Muskeln. Abschwächung des Geschlechtstriebes in den Anfangsstadien und Blasenstörungen später, auch psychische Störungen. Manche von unseren Pat. wiesen tiefgreifende Veränderungen ihrer Psyche in negativem Sinne auf, sie wurden zänkisch, unleidlich, streitsüchtig.Lichtheim war der erste, der im Jahre 1887 in 1 Fall von A. p. die Degeneration der hinteren und vorderen Stränge und Degeneration im Goll’schen und Burdach’schen Bündel beschrieb. Danach wurde die Beobachtung über das Vorkommen von A. p. mit kombinierter Strangdegeneration von vielen Forschern gemacht, nämlich von Putnam, Dana, Eisenlohr u.v.a. Während der Remissionen kommt gewöhnlich keine Besserung der objektiven Nervenveränderungen vor, obgleich der Prozess zum Stillstand kommt. Alle unsere chronisch verlaufenden Fälle hatten Nervenveränderungen verschiedenen Grades, grösstenteils Parästhesien, die auch später beim besten Wohlbefinden und normalem Blutbilde nicht schwanden. Die Anwesenheit von Nervenveränderungen bedeutet immer einen schweren Krankheitsverlauf.

Änliche Veränderungen können gelegentlich bei Vergiftungen mit Blei, Arsenik, Ergotin, chronischem Alkoholgebrauch oder Tee, bei Pellagra, Diabetes, Leukämie, Diphterje, Morb. Addison, chronischem Ikterus, Malaria, Gravidität gefunden werden.

Das Koma ist meist der terminale Abschluss der Krankheit, doch erwachten mehrere von unseren Patienten aus tiefstem Koma, um dann bei leidlichem Wohlbefinden noch mehr oder weniger lange zu leben. In ca. 85% der Fälle von A. p. kommen nach Panton Remissionen vor. Die Remission ist eine spontane Besserung des Blutes, die auch von allgemeiner symptomatischer Besserung gefolgt wird. Was die Dauer und den Grad der Besserung betrifft, so ist sie vollständig unübersehbar und unerklärbar. Remissionen sind nicht obligatorisch. Manche Fälle verlaufen entweder akut oder chronisch ohne Remissionen. Vier von unseren Fällen verliefen akut und einer protrahiert, ohne Remission, tödlich. In manchen Fällen tritt die Remission aus dem tiefsten Koma auf. Die Zahl der Remissionen schwankt zwischen 1—12, aber 2—3 stellen die am häufigsten vorkommende Zahl der Remissionen vor. Manche Remissionen dauern nur einige Tage. Die erste Remission ist im Durchschnitt länger, die folgenden kürzer und die Besserung geringer. Rückfälle halten von einigen Wochen bis zu 2 Jahren an. Bei einem von unseren Fällen hielt der Rückfall trotz der Lebertherapie 9 Monate an, um in eine glänzende Remission bei fortgesetztem Lebergebrauch überzugehen. Remissionen bis zu 5 Jahren sind garnicht so selten. Es sind Remissionen bis zu 25 Jahren beschrieben werden. Remissionen, bei welchen Makrozyten vollständig aus dern Blute verschwinden, nennt Nägeli „absolute Remissionen“. Dieselben sind eine Seltenheit.

Zur Erklärung des Entstehens der A. p. wurden mehrere Hypothesen aufgestellt. Es wurde nach einem hypothetischen Toxin im gastrointestinalen Traktus gesucht. Seyderhelm ist es gelungen, eine makrozytäre Anämie bei Hunden durch Stenosierung des Darmes in der Nähe der Ileozekalklappe zu erzeugen. Die Mukosa wurde beschuldigt, und Berger und Tschuchya ist es gelungen, in 2 Fällen von A. p. eine ätherlösliche Substanz aus der Mukosa zu extrahieren, die 10 mal stärker hämolytisch war, als ein gewöhnliches Extrakt von normaler Mukosa. Die Darmflora wurde auch beschuldigt (b. coli, b. aerogenes capsulatus, b. perfringens).Cornell konnte eine schwere Anämie durch subkutane und intraperitoneale Injektionen von Vakzinen genannter Bakterien bei einem Kaninchen erzeugen, die aber wenig gemeinsames mit A. p. hatte, und muss als toxische, makrozytische, hämolytische A. bezeichnet werden. B. coli und der lange Streptokokkus wurden beschuldigt.

Durch parenterale Zufuhr von vielen Giften kann man ein Blutbild erzeugen, dass einen makrozytischen Charakter und eine Ähnlichkeit mit A. p. hat, wie Saponin, Azetanilid, Pyrodin, Glyzerin, Nitrobenzol, Nirvanol. Diese Gifte erzeugen eine Knochenmarksreaktion von megalozytärem Typus, so dass daraus folgt, dass eine Makrozytose noch nicht spezifisch für A. p. allein ist. Ausgedehnte Röntgen- und Radiumbestrahlungen geben auch ein ähnliches, mit aplastischem Einschlag, Blutbild.

lm Urin, in der Duodenalflüssigkeit und im Stuhl wird immer Urobilinogen in stark vergrösserten Quantitäten gefunden. Leichte Albuminurien findet man öfters. Ebenso auch Pyelitis. Am Herzen und grösseren Gefässen hört man systolische Geräusche. Wir haben mit ganz exquisiter Genauigkeit die von Hampeln mehrfach betonte Tatsache nachprüfen können, dass sowohl über auskultatorisch zugänglichen Arterien, wie auch über Augapfel und Schädel bei einem Hb-Gehalt unter 30% die systolisch schabenden Strömungsgeräusche hörbar werden. Oft kommen Tibial- und Sakralödeme vor. Der grösste Teil der Pat. klagt nur über Schwäche, die anderen über Abtauben der Extremitäten, Zungenschmerzen (Glossodynie), wunden Mund und schmerzhaftes Schlucken, über Dyspnoe; die wenigsten über dyspeptische Beschwerden und werden als Cholangstitis, Ulc. ventriculi oder Appendicitis diagnostiziert. Uber Fieber klagen die Pat. nicht, obgleich es schon seit längerer Zeit besteht. Das Gewicht fällt nicht bedeutend. Cabot fand Gewichtsverlust in ca. 40%, Minot fand Gewichtsverlust im Rückfall und Zunahme in den Remissionen. Unsere Patienten haben auch eine Zunahme in manchen Fällen bis zu 10 und mehr kg in den Remissionen aufgewiesen. Panniculus adiposus bleibt gut erhalten und gibt den Pat. ein gut genährtes Aussehen, was seit Addison als diagnostisches Zeichen gilt. Die meisten Pat. haben zitronengelbe Blässe, andere sind wachsgelb, manche ikterisch. Die Skleren und Schleimhäute subresp. ikterisch.

Pat., die längere Zeit As in grossen Dosen gebraucht haben, können Pigmentationen der Haut zeigen. Milz und Leber ist bei den meisten Pat. vergrössert. Einige von unseren Pat. liessen übrigens eine Milzvergrösserung vermissen.

Differentialdiagnostisch kommen in Betracht Ca des Magens und ausgedehnte Knochenkarzinosen, Lues, Sprue, Botriocephalus und Schwangerschaftsanämie, Endocarditis lenta, chr. Malaria, Cholecystitis. Für ein Ca des Magens — in vielen Fällen — besteht eine herabgesetzte Azidität, aber keine Achylie. FJ. ist grösstenteils niedrig, die Makrozyten sind rund, Leukopenie fehlt, blasses Blutserum, chemisch Blut im Stuhl. Ausgedehnte Metostaten in den Knochen können auch Schwierigkeiten bei der Diagnosenstellung machen, bieten aber auch dieselben differentielldiagnostischen Zeichen. Gegen Lues bei der A. p. ist WaR immer negativ, wie dasCornell festgestellt hatte. Versagen der antiluetischen Kur, das Fehlen der typischen Blutveränderungen und die Glossitis, Grosse Schwierigkeit kann nur dann die Diagnose bieten, wenn beide Krankheiten zusammen bestehen. Bei der Sprue finden wir freie HCl im Magensaft, Fettstühle besonders morgens, starker Gewichtsverlust, Fehlen der Rückenmarkssymptome, gefurchte Zunge und ein anderes Blutbild. Gegen Botriocephalus — Fehlen des Wurmes resp. Eier. Gegen Schwangerschaftsanämie: Fehlen der Glossitis, gesteigerte Erythrozytenresistenz hypotonischen Kochsalzlösungen gegenüber, die Makrozyten sind kleiner als bei A. p.

Wenige interne Krankheiten bieten so viel Schwierigkeiten in der Erkennung wie die A. p., und es muss gehofft werden, dass die Einsicht zum Segen der Kranken Allgemeingut der Ärzte wird.

Literaturverzeichniss:

1. Schaumann und Salzmann: Die Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe. Bd. II.

2. Ehrlich und Lazarus: Die Anämie. 1898.

3. Happe-Seyler: Archiv f. Inn. Medizin. 1926.

4. Klein: Wiener Klin. Wochenschr. 1891.

5. Faber, K. und Lamm, H. C.: Archiv. f. Intern. Medizin 1924. XXXIV.

6. Quincke: Volkmann’s Klinische Vorträge. 1876. C, 22.

7. Arneth: Ztschr. f. Klin. Med. 1926. C. III.

8. Allard: Zentralblatt f. Inner. Med. 1926. XLVII.

9. Hotz: Jahrbuch für Kinderheilkunde. 1924. C. V.

10. Nägeli: Blutkrankheiten. 1923. 4. Auflage.

— Folia haematol. 34. I. 1927.

11. Lichtheim: Verhandlungen d. Kongr. f. Inner. Med. 1887.

12. Seyderhelm: Klinische Therap. Wochenschr. 1924. III.

13. Berger und Tschuchya: Deutsch. Arch. f. Klin. Med. 1909. XC. VI.

14. Cornell: Pernicious Anemia — Sämtliche amerikanische und englische Autoren.